Il ruolo del
locus coeruleus nel sonno
LORENZO L. BORGIA & ROBERTO COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XXI – 07 dicembre 2024.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il
locus coeruleus, il più grande aggregato nucleare noradrenergico
dell’encefalo umano come degli altri mammiferi, svolge numerosi ruoli e la
ricerca ne sta scoprendo e vagliando di nuovi, ma tra quelli più certi e
definiti vi è la regolazione dei livelli di allerta durante la veglia. Al
contrario, il suo ruolo nel sonno è stato scarsamente indagato e risulta ancora
poco definito.
La
nostra società scientifica segue da sempre la ricerca su questo complesso
nucleare, che negli anni scorsi non era al centro degli interessi di molte
scuole neuroscientifiche, che si trovarono impreparate tra il 2016 e il 2019,
quando i nostri aggiornamenti sui progressi compiuti dalla ricerca furono
accolti con grande favore. A scopo introduttivo prendiamo le mosse da un nostro
aggiornamento del 2016 (Il locus coeruleus rivisitato)[1] per alcune nozioni anatomiche
riferite all’encefalo umano e storiche riferite alla ricerca, utili anche perché
mancano ancora in alcuni importanti manuali di neurofisiologia attualmente in
uso.
Nella
parte superiore laterale del triangolo pontino del pavimento del quarto
ventricolo, poco oltre la fossetta superiore che corrisponde al nucleo
masticatorio del trigemino, si estende una piccola superficie allungata, alta
circa 5 millimetri, di colore grigio ardesia o bluastro, dai confini sfumati:
il locus coeruleus[2].
Non raramente questa formazione, che presenta talvolta pieghe longitudinali
descritte col nome di rugae loci coerulei,
è mascherata dalla sostanza bianca e dall’ependima del pavimento ventricolare
che, rimosse, consentono di riconoscere dalla tinta questa piccola area dove
termina una delle radici del trigemino. Proprio la sua particolare colorazione
attrasse l’attenzione degli antichi morfologi, che ne individuarono la ragione
nell’accumulo all’interno delle sue cellule di un pigmento, al quale diedero il
nome di substantia ferruginosa.
Molti studiosi hanno subìto il
fascino dell’insolita tinta grigia azzurrata di questa formazione situata in
un’area densa di rapporti fra nuclei di nervi cranici nel Ponte di Varolio, una sezione del nevrasse posta nella transizione
troncoencefalica fra midollo spinale, cervelletto e cervello. Inizialmente
furono indagati i rapporti topografici del locus
coeruleus con il nucleo mesencefalico del trigemino, col nucleo intercalato
e il nucleo motore dorsale del vago, senza riuscire a formulare ipotesi
funzionali (Peele)[3].
Il solo criterio della morfologia
macroscopica non avrebbe potuto consentire progressi conoscitivi, perché la
particolarità di questo aggregato neuronico risiede nella massiccia presenza di
un unico neurotrasmettitore nella maggioranza assoluta delle sue cellule: la noradrenalina. Infatti, fino a quando
gli istologi del sistema nervoso centrale non poterono visualizzare i composti
monoamminici endogeni, non fu possibile riconoscere la caratteristica più
importante del locus coeruleus, ossia
quella di essere la principale origine di proiezioni assoniche noradrenergiche
di tutto il sistema nervoso centrale dei mammiferi.
Lo sviluppo dei metodi di istofluorescenza per le monoammine da parte di ricercatori
svedesi portò ad una pletora di studi, fra i quali vi fu il noto lavoro di Loizou pubblicato nel 1969 da Brain Research, che fece registrare un
record di citazioni e divenne il principale riferimento nel fascicolo
monografico dedicato alle celebrazioni per il 50° anniversario della rivista.
L’articolo di Loizou ha contribuito in modo
significativo alla costituzione di scuole di ricerca che hanno alimentato nel
corso dei decenni l’indagine sperimentale volta alla comprensione del ruolo e
dei meccanismi del sistema noradrenergico del locus coeruleus (LC-NE, da locus
coeruleus norepinephrine system) nell’economia
del controllo cerebrale dell’organismo e nel comportamento animale e umano[4].
Vincent Breton-Provencher
e Mriganka Sur del MIT hanno identificato quale
regolatrice dell’attivazione delle cellule noradrenergiche del locus coeruleus una popolazione di
interneuroni inibitoria, che utilizza l’acido γ-amminobutirrico
(GABA) per la segnalazione come la maggior parte dei neuroni inibitori
dell’encefalo. L’attivazione del locus
coeruleus che si accompagna ad ansia e stress
richiede un maggior input cognitivo
per essere controllata; sull’accentuazione del controllo cognitivo del locus
coeruleus si basano alcuni comportamenti naturali osservati nei roditori, e su
questo principio sono state sviluppate alcune tecniche di terapia
cognitivo-comportamentale volte a ridurre l’ansia. Questo input cognitivo in grado di contrastare e ridurre l’attivazione del
locus coeruleus è risultato provenire
da circa 50 regioni intensamente connesse. Tali aree, portatrici di segnalazioni
legate all’elaborazione di stimoli percettivo-cognitivi, inviano assoni che
formano sinapsi sia con i neuroni eccitatori catecolaminergici sia con gli
interneuroni inibitori.
Altri studi hanno ottenuto dati a supporto dell’idea
che il locus coeruleus sia in grado di generare, con le sue proiezioni
diffuse alla corteccia, una gamma di stati mentali. Questa visione che prende
le mosse dalla nota regolazione dello stato di allerta/allarme durante la
veglia, costituisce già un importante progresso. Ma, come si diceva più sopra,
circa il suo ruolo nel sonno si sa ancora poco.
Alejandro
Osorio-Forero e colleghi hanno indagato la
possibilità di un ruolo di regolazione del cervello dormiente. I risultati sono
interessanti.
(Osorio-Forero
A. et al., Infraslow noradrenergic locus
coeruleus activity fluctuations are gatekeepers of the NREM-REM sleep cycle. Nature
Neuroscience – Epub ahead of print doi: 10.1038/s41593-024-01822-0, 2024).
La provenienza degli autori è la seguente: Department
of Fundamental Neurosciences,
University of Lausanne, Lausanne (Svizzera); Department of Sleep
and Cognition, Netherlands Institute for
Neuroscience, Amsterdam (Paesi Bassi).
Il
locus coeruleus è un complesso nucleare situato nell’uomo in un’area del
tronco encefalico che appartiene al ponte dorsale e
rappresenta il maggiore agglomerato encefalico di neuroni contenenti nor-adrenalina, potendo giungere fino al 50% delle cellule
noradrenergiche dell’encefalo, in animali quali i roditori da laboratorio. I
suoi neuroni sono provvisti di lunghi assoni che proiettano in numerosi siti,
costituendo un’entità neurofunzionale distinta.
Questo
sistema risponde ad una grande varietà di agenti stressanti esterni e segnali
di distress interno – come il drastico e rapido calo della pressione arteriosa
causato da emorragia – e rappresenta una stazione centrale di collegamento per
stimoli provenienti da diverse aree, che integra attivando rapidamente e
globalmente sia le risposte centrali che quelle periferiche allo stress.
È stato dimostrato che la sua fisiologia non obbedisce a un criterio “tutto o
nulla”, ma
è caratterizzata da gradi diversi di attivazione.
Il
locus coeruleus ha una parte importante nella patogenesi del disturbo
post-traumatico da stress e della depressione da stress. In sintesi:
eventi stressanti o minacciosi riconosciuti ed elaborati dalla corteccia
cerebrale raggiungono l’amigdala, che può essere attivata anche da evocazioni o
stimoli elaborati inconsciamente; l’amigdala rilascia il CRH che attiva la
produzione simpatico-midollare di adrenalina e stimola l’asse ACTH-cortisolo
preparando l’organismo alla fuga o all’attacco. Se lo stress perdura o è
molto intenso, il cortisolo attiva il locus coeruleus che, mediante la
noradrenalina, stimola l’amigdala a produrre e rilasciare CRH, innescando il
circolo vizioso responsabile della patogenesi. Oltre che nella risposta allo stress,
il locus coeruleus interviene nei processi alla base delle crisi di
astinenza e della cosiddetta dipendenza fisica dalle sostanze psicotrope
d’abuso.
Rinviando
al citato articolo del 2016 per altre interessanti nozioni[5], a un articolo sul ruolo nella
memoria consolidata da novità[6] e a un articolo del 2019 per la
regolazione GABAergica del locus coeruleus[7], si torna al lavoro di Alejandro Osorio-Forero e colleghi sul ruolo nel sonno.
Le
evidenze sperimentali dimostrano che, nel topo, l’attività neuronica fluttuante
del locus coeruleus suddivide il sonno NREMS (non-rapid
eye movement sleep) in 2 differenti stati del cervello e del
sistema nervoso autonomo o vegetativo, che governano i cicli NREMS-REMS
durante periodi di circa 50-s:
1) l’alta
attività del locus coeruleus induce uno stato subcorticale-vegetativo
di allerta che facilita le micro-allerte corticali;
2) la
bassa attività del locus coeruleus è richiesta per le transizioni
NREMS-REMS.
Questa
alternanza funzionale regola la durata del ciclo NREMS-REMS mediante la
definizione (setting) di finestre permissive per l’accesso REMS durante
sonno indisturbato, limitando invece questi accessi a un massimo di 1 per periodo
di 50-s durante la restrizione REMS. Una veglia ricca di stimoli e promotrice
di stress era associata a più lunghi e più brevi livelli di attività
alta o bassa del locus coeruleus, rispettivamente, durante il seguente
sonno NREM, risultando in una maggiore frammentazione NREMS indotta da micro-allerta
e ritardato inizio di sonno REM.
Sulla
base di questi esiti, i ricercatori concludono che le fluttuazioni in attività
del locus coeruleus agiscono come un “controllo al varco” del ciclo
NREMS-REMS e che questo ruolo è influenzato da esperienze negative durante la
veglia.
Gli autori della nota ringraziano la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza
e invitano alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Lorenzo L.
Borgia & Roberto Colonna
BM&L-07 dicembre 2024
________________________________________________________________________________
La Società
Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society
of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze,
Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come
organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Note e Notizie 09-04-16 Il locus
coeruleus rivisitato.
[2] In una descrizione anatomica
semplificata, che non consideri il triangolo pontino, la sua localizzazione è
riferita alla parte superiore e mediale del pavimento del quarto ventricolo.
Alcuni manuali indicano semplicemente come sede il Ponte dorsale, non considerando l’accesso dal quarto ventricolo
dell’osservazione reale nella pratica di sala settoria. Nel trattato di anatomia
umana Testut-Latarjet (3 riferimenti nel III vol., ed uno nel IV) e nel Gray’s Anatomy (edizione XXXIX
del 2005) si trovano ulteriori elementi descrittivi. In termini linguistici, la
denominazione locus coeruleus
introdotta dagli antichi anatomisti non è corretta, perché l’ortografia latina
è locus caeruleus.
[3]
Testut-Latarjet, Anatomia Umana (in 6 voll.), III vol., p. 311, UTET, Torino
1972.
[4] A 47 anni di distanza, sulla
stessa rivista, apparve un articolo di Aston-Jones e Waterhouse che, oltre a fare
un sintetico “stato dell’arte” illustrava il principale cambiamento di prospettiva
intervenuto in quasi mezzo secolo di ricerca.
[5] Note e Notizie 09-04-16 Il locus
coeruleus rivisitato.
[6] Note e Notizie 01-10-16 Ruolo
del locus coeruleus nella memoria consolidata da novità.
[7] Note e Notizie 02-02-19 Identificata
una regolazione GABAergica del locus coeruleus.